Наследственная потеря слуха и глухота. Обзор

Референт: Гузеев Г. Г.

Характеристика заболевания.

Известно несколько сот генов ответственных за наследственную потерю слуха и глухоту. Тугоухость может быть кондуктивной, сенсоневральной, или смешанной, синдромальной или несиндромальной, а также прелингвальной (до развития речи) или постлингвальной (после развития речи).

Диагностика/тестирование.

Генетические формы тугоухости должны уверенно отличаются от приобретенных (не-генетических) форм тугоухости. Генетические формы диагностируются отологически, аудиологически, физическими методами исследования, изучением генеалогии семьи, вспомогательными методами (такими как КТ исследование височных костей) и ДНК — тестированием. ДНК – тестирование приемлемо для многих типов синдромальной и несиндромальной глухоты, хотя в основном в исследовательских лабораториях. На клиническом уровне ДНК-тестирование возможно для бранхио-ото-ренального синдрома (BOR syndrome,EYA1, Мора-Транебьерга синдрома (deafness-dystonia-optic atrophy syndrome; TIMM8A), синдрома Пендреда  (SLC26A4, cиндрома Ушера, тип IIA  (USH2A), одной мутации в локусах USH3A, DFNB1  (GJB2, DFN3  (POU3F4 ), DFNB4  (SLC26A4), и DFNA6/14 (WFS1). Тестирование мутаций в GJB2 (который кодирует белок коннексин 26) and GJB6 (который кодирует протеин коннексин 30) имеет большое значение в диагностике и генетическом консультировании.

Наследование тугоухости может происходить по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, или Х-сцепленному рецессивному типу, а также путем митохондриального наследования. Генетическое консультирование и оценка риска зависят от точного генетического диагноза. В отсутствие точного генетического диагноза оценивают эмпирический риск вкупе с молекулярным тестирование GJB2 and GJB6 генов.

Определения

Клинические проявления

Тугоухость дифференцируют по:

· Типу

  • Кондуктивная тугоухость возникает в результате аномалий наружного уха или аномалий косточек среднего уха.
  • Сенсоневральная тугоухость в результате нарушения функции структур внутреннего уха 
  • Смешанная тугоухость является комбинацией кондуктивной и сенсоневральной.
  • Центральная слуховая дисфункция возникает в результате повреждения или дисфункции на уровне t VIII краниального нерва, слухового тракта ствола мозга, или коры головного мозга

Времени наступления

  • Прелингвальная (предречевая) тугоухость наступает до развития речи. Все врожденные формы тугоухости являются прелингвальными, но не все прелингвальные формы тугоухости являются врожденными.
  • Постлингвальная (постречевая) тугоухость проявляется после появления нормальной речи.

Степень тугоухости

Тугоухость измеряется в децибеллах (dB). Порог слышимости или 0 dB отмечается для каждой частоты относительно уровня, при котором нормальные молодые люди воспринимают тон составляющий 50% от очень громкого на данный момент. Слух считается нормальным, если слуховой порог данного индивидуума находится в прелах 0-15 dB от нормального порога слышимости.

Степень тугоухости градуируется как:

· Легкая (26-40 dB)

· Умеренная (41-55 dB)

· Умеренно тяжелая (56-70 dB)

· Тяжелая (71-90 dB)

· Глубокая (90 dB)

Процент потери слуха.

Для того чтобы определить процент потери слуха из чистого тона частотой 500 Hz, 1000 Hz, 2000 Hz, 3000 Hz. вычитается 25 dB. Результат умножается на 15 чтобы получить ухо-специфичный уровень. Повреждение определяется взвешиванием значений лучше слышащегоуха с пятикратным умножением значений хуже слышащего уха 

 

 

Частотность тугоухости.

Частотность потери слуха опреляется как:

· Низкочастотная (<500Hz)

· Среднечастотная (501-2000Hz)

· Высокочастотная (>2000Hz)

«Повреждение слуха» и «тугоухость» очень часто используются как взаимозаменямые термины специалистами здравоохранения для того чтобы соотнести снижение уровня слуха, определяемого аудиометрическим методом, с пороговым значением для нормально слышащих.

Глухота (маленькое «d»). Согласованный термин для случаев тяжелой-вплоть до глубокой тугоухости при аудиометрии.

Культуральная глухота (всегда большое «D»). Члены Общества глухих США являются глухими и используют Американский Знаковы Язык (American Sign Language). Как и в других сообществах члены этого Общества характеризуются уникальными социальными признаками. Члены Общества глухих (Deaf community, the Deaf) не считают себя людьми с поврежденным слухом или слабослышащими.» Они предпочитают считать себя глухими. Их глухота не расценивается ими как патология или болезнь, которую необходимо лечить или корректировать.

Слабослышащие. Этот термин скорее функциональный чем аудиологический. Он используется глухими для обозначения индивидумов, пользующихся слухом в различной степени – от легкой степени тугоухости до тяжелой. В обществе глухих с глубокой тугоухостью не используют речевой язык, в то время как слабослышащие в некоторой степени используют речевой язык.

Диагностика.

Физиологические тесты объективно устанавливают функциональный статус системы слуха и могут изменяться с возрастом.

Физиологические тесты включают:

· Тест-ответ слухового отдела ствола мозга (ABR, также известные как BAYER и BSER). ABR используют как стимул (клики), чтобы вызвать электрофизиологический ответ, которыйвозникает в 8-й паре черепно-мозговых нервови стволовой части слухового нерва и регистрируется с помощью поверхностных электродов. ABR «определение порога пятой волны» коррелирует лучше со слуховой чувствительностью в диапазоне 1500-4000 Гц у неврологически нормальных индивидуумов; ABR не определяет низкочастотную (менее 1500 Гц) чувствительность;

· Вызванная отоакустическая эмиссия (EOAE). EOAE – звуки, возникающие внутри улитки, которые регистрируются в наружном слуховом канале, используя пробы с микрофоном и трансдусером. EOAE отражает превичную активность внешних волосковых клеток улитки в широком диапазоне частот и регистрируются в ушах в ушах со слуховой чувствительностью лучшей, чем 40-50 дБ HL (HL=hearing level, уровень слышимости).

· Тесты имитации (тимпанометрия, порог акустического ответа, снижение акустического ответа). Аудиометрическая имитация оценивает периферические аудиторные системы, включая давление в среднем ухе, мобильность барабанной перепонки, функцию евстахиевой трубы и мобильность косточек среднего уха

Аудиометрия субъективно определяет, как человек слышит. Аудиометрия состоит

из поведенческого тестирования и аудиометрии чистого тона.

Поведенческое тестирование включает аудиометрию наблюдения за поведением (BOA) и аудиометрию визуального подкрепления (VRA). BOA используется у детей от рождения до 6 мес, сильно зависит от умения исследователя и может быть ошибочным. VRA используется у детей от 6 мес до 2,5 лет и может давать реалистичную полную аудиограмму, но зависит от зрелости ребенка и умения исследователя.

· Аудиометрия чистого тона (воздушное и костное проведение) включает определение наиболее низкой интенсивности, при которой индивидуум слышит чистый тон как функцию частоты (высоты тона). Частоты октавы от 250 до 8000 Гц (около среднего си — C) тестируются с использованием наушников. Громкость, измеряемая в дБ (dB), определяется как соотношение между 2 звуковыми давлениями. 0 дБ HL является усредненным порогом для нормально слышащего взрослого. 120 дБ HL является такой громкостью, которая причиняет боль. Оценивается также усредненное восприятие речи (SRTs) и различение речи.

· Аудиометрия воздушного проведения представляет собой прослушивание звуков через наушники; порог зависит от состояния наружного слухового прохода, среднего уха и внутреннего уха

· Аудиометрия костного проведения представляет собой звуки, воспринимаемые через вибратор, расположенный на сосцевидной кости или на лбу; таким образом, звук проходит через наружное и среднее ухо; порог зависит от состояния внутреннего уха

· Игровая аудиометрия (CPA) используется для тестирования детей от 2,5 до 5 лет. Полная частотноспецифическая аудиограмма может быть получена при взаимодействии с ребенком

· Стандартная аудиометрия используется для тестирования людей от 5 лет и старше; человек сообщает, когда он слышит звук.

Дифференциальная диагностика.

Состояние слуховой системы должно быть оценено у детей с задержкой речевого развития. При нормальной аудиометрии в сочетании с прогрессирующей потерей речи и височной эпилепсией ставится диагноз синдрома Ландау-Клеффнера. Задержка речи, предполагающая возможную потерю слуха, может быть отмечена у маленьких детей с аутизмом.

Распространенность.

От 1/2000 (0,05%) до 1/1000 (0,1%) детей рождаются с глубокой потерей слуха (Marazita et al 1993, Cohen & Gorlin 1995). Свыше половины прелингвальной глухоты является генетической, наиболее часто – аутосомно-рецессивной и несиндромальной. Заболевания DFNB1, вызываемые мутацией в гене GJB2 (который кодирует белок коннексин-26) и в гене GJB6 (который кодирует белок коннексин-30), составляют более 50% аутосомно-рецессивной несиндромальной потери слуха. Частота носителей в общей популяции для рецессивной глухоты, вызванной мутацией в гене GJB2, составляет 1/33. Небольшой процент прелингвальной глухоты является синдромальной или аутосомно-доминантной несиндромальной.

В общей популяции частота потери слуха повышается с возрастом. Эти изменения отражают влияние генетических факторов и внешней среды, а также взаимодействие между внешнесредовыми пусковыми факторами и индивидуальной генетической предрасположенностью, что иллюстрируется в случаях аминогликозид -индуцированной ототоксичности, выпота в среднем ухе и, возможно, отосклероза.

Причины глухоты.

Внешнесредовые причины.

Приобретеная потеря слуха у детей наиболее часто возникает в результате пренатальных TORCH-инфекций (токсоплазмоз, рубелла, цитомегалический вирус, герпес), или постнатальных инфекций, в частности, бактериальных менингитов, вызываемых Neisseria meningitidis, Haermophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae. Менингиты, вызванные многими другими организмами, включая Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae и Enterobacter cloacae, также могут повлечь за собой потерю слуха. Асимптомная врожденная цитомегаловирусная инфекция часто не распознается и может быть ассоциирована с вариабельной флюктуирующей сенсоневральной потерей слуха (Harris et al 1984, Hicks et al 1993, Schildroth 1994).

Приобретенная потеря слуха у взрослых наиболее часто связана с внешнесредовыми факторами, особенно воздействием шума, но подверженность возможно отражает взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов. Например, аминогликозид — индуцированная потеря слуха наиболее характерна для лиц с A-G транзицией в нуклеотидной позиции 1555 в митохондриальном геноме.

Наследственные причины.

Моногенные заболевания.

Синдромальные повреждения слуха ассоциируются с врожденными пороками развития наружного уха или других органов или с медицинскими проблемами, включающими другие системы органов. Несиндромальные повреждения слуха не ассоциируются ни с видимыми аномалиями наружного уха, ни с другими медицинскими проблемами; однако они могут быть ассоциированы с аномалиями среднего и/или внутреннего уха. Этот обзор фокусируется на клинических признаках и молекулярной генетике частых синдромальных и несиндромальных форм наследственной потери слуха.

Синдромальные повреждения слуха.

Описано более 400 генетических синдромов, включающих потерю слуха (Gorlin et al 1995). Синдромальные повреждения слуха составляют до 30% предречевой глухоты, но их относительный вклад по отношению ко всем случаям глухоты относительно невелик, что отражает проявление и диагностику постречевой потери слуха. Синдромальная потеря слуха обсуждается здесь согласно типам наследования.

Аутосомно-доминатные синдромальные повреждения слуха.

Ваарденбурга синдром (Waardenburg syndrome) является наиболее частой формой аутосомно-доминантной синдромальной потери слуха. Он включает сенсоневральную тугоухость различной степени и пигментные аномалии кожи, волос (белая прядь) и глаз (гетерохромия радужки). Хотя пораженные люди могут красить свои волосы, присутствие белой пряди является специфическим признаком в родословной.

Распознаются 4 типа синдрома на основе присутствия других аномалий – WSI, WSII, WSIII, WSIV. WSI и WSII совпадают по многим признакам, но имеют важное фенотипическое различие: WSI характеризуется присутствием dystopia conthorum (т.е. латерального смещения внутреннего угла глаза), в то время, как WSII характеризуется его отсутствием. При WSIII присутствуют аномалии верхних конечностей, а при WSIV – болезнь Гиршпрунга. Мутации в PAX3 вызывают WSI и WSIII, молекулярно-генетическое тестирование доступно на клиническом уровне. Мутации в MITF вызывают некоторые случаи WSII, молекулярно-генетическое тестирование доступно на клиническом уровне. Мутации в EDNRB, EDN3 и SOX10 вызывают WSIV, молекулярно-генетическое тестирование EDN3 доступно на клиническом уровне, в то время, как тестирование EDNRB и SOX10 доступно только в исследовательских лабораториях.

Бранхио-ото-ренальный синдром (Branchiootorenal syndrome) является вторым наиболее частым типом аутосомно-доминантной синдромальной потери слуха. Он включает проводниковую, сенсоневральную или смешанную потерю слуха в сочетании с бранхиальными кистозными расщелинами или фистулами, врожденными пороками развития наружного уха, включая преаурикулярные точки и почечные аномалии. Пенетрантность высокая, но экпрессивность высоковариабельна. Почти 40% людей с этим синдромом имеют мутации в гене EYA1 (хромосомный локус 8q13), предполагается, что заболвание может вызываться мутациями в других локусах; молекулярно-генетическое тестирование доступно.

Стиклера синдром (Stickler syndrome) — симтомокомплекс из прогрессирующей сенсоневральной тугоухости, расщелины неба и спондилоэпифизарной дисплазии с исходом в остеоартрит. Синдром очень част, описаны 3 типа, основанные на молекулярно-генетических дефектах: STL1 (COL2A1), STL2 (COL11A2), STL3 (COL11A1). STL1 и STL3 включают тяжелую миопию, которая предрасполагает к отслойке сетчатки, но этот признак отсутствует при STL2, потому что ген COL11A2 не экспрессируется в глазах. Мутации обнаружены в генах, вызывающих STL1, STL2, STL3. Молекулярно-генетическое тестирование доступно на клиническом уровне.

Нейрофиброматоз, тип 2 (Neurofibromatosis 2 – NF2) связан с редким, потенциально излечимым типом глухоты. Маркером NF2 является потеря слуха, вторичная по отношению к двусторонней вестибулярной шванноме. Потеря слуха обычно начинается в 3 декаде в соответствии с ростом вестибулярной шванномы, часто односторонней и частичной, но может быть двусторонней и внезапной. Ретрокохлеарное повреждение часто диагностируется аудиологически, хотя точный диагноз зависит от магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием гадолинием. Пораженные люди имеют риск различных других опухолей, включая менингиому, астроцитому, эпендимому и менингоангиоматоз. Молекулярно-генетическое тестирование гена NF2 доступно для членов семьи, имеющих риск в пресимптоматическом периоде, что облегчает ранний диагноз и лечение.

Аутосомно-рецессивные синдромальные повреждения слуха.

-Ушера синдром (Usher syndrome) – наиболее частая форма аутосомно-рецессивной синдромальной потери слуха. Включает повреждения в 2 основных сенсорных системах. Пораженные люди рождаются с сенсоневральной потерей слуха, затем развивается пигментный ретинит (RP).

Ушера синдром поражает свыше 50% слепоглухих в США. Повреждения зрения, связанные с пигментным ретинитом, обычно не проявляются в 1 декаде, делая исследование глазного дна малоинформативным до 10 лет. Однако электроретинография (ERG) может идентифицировать аномалии в функции фоторецепторов у детей от 2 до 4 лет. В течение второй декады ночная слепота и утрата периферического зрения становится очевидной и необратимо прогрессирующей.

Три типа Ушера синдрома распознаются по степени повреждения слуха, а также при исследовании вестибулярной функции. Ушера синдром, тип I, характеризуется врожденной тяжелой-вплоть до глубокой сенсоневральной потерей слуха и вестибулярной дисфункцией. Пораженные лица общаются на языке жестов. Развитие моторных этапов сидения и ходьбы обычно происходит в более поздние сроки. Ушера синдром тип 2 характеризуется врожденной мягкой- вплоть до тяжелой сенсоневральной потерей слуха и нормальной вестибулярной функцией.

Слуховая помощь обеспечивает эффективное улучшение слуха для этих людей поэтому для них характерна оральная коммуникация. Ушера синдром, тип III, характеризуется прогрессирующей потерей слуха, а также прогрессирующим нарушением вестибулярной функции. Молекулярно-генетическое тестирование Ушера синдрома тип IIА (ген USH2A) и мутации TYR176TER, обычно обнаруживаемых у индивидуумов финского происхождения с Ушера синдром тип III (ген USH3A), доступно на клиническом уровне; тестирование Ушера синдрома, тип I, и других мутаций, вызывающих Ушера синдром, тип III, доступно только в специализированных лабораториях.

— Пендреда синдром (Pendred syndrome) – вторая наиболее частая форма аутосомно-рецессивной синдромальной потери слуха. Синдром характеризуется врожденной тяжелой- вплоть до глубокой сенсоневральной потерей слуха и эутиреоидным зобом. Зоб не присутствует при рождении, но развивается в раннем пубертате (40%) или во взрослом состоянии (60%). Задержка органификации йода щитовидной железой может быть подтверждена перхлоратным нагрузочным тестом.

Глухота ассоциируется с аномалиями костей лабиринта (дисплазия Мондини или расширение вестибулярного водопровода), что может быть диагностировано с помощью КТ-исследования височных костей. Вестибулярная функция является аномальной у большинства пораженных людей. Молекулярно-генетическое тестирование гена SLC26A4 (хромосомный локус 7q22 – q31) доступно большинству лабораторий; мутации, вызывающие болезнь, идентифицируются почти у 50% семей с большим числом пораженных.

Такое генетическое тестирование приемлемо для людей с дисплазией Мондини или увеличением вестибулярного водопровода и прогрессирующей потерей слуха. В ранних исследованиях сообщалось, что Пендреда синдром составляет почти 7,5% врожденной глухоты, но современные исследования предполагают более низкую распространенность. Мутации в гене SLC26A4 также являются причиной несиндромальной потери слуха (DFNB4).

— Джервелла и Ланге-Нильсена синдром (Jervell and Lange-Nielsen syndrome) — третий наиболее частый тип аутосомно-рецессивной синдромальной потери слуха. Синдром включает врожденную глухоту и удлинение QT-интервала, что определяется электрокардиографически (аномальным QT считается интервал более 440 мсек). У пациентов наблюдаются синкопальные эпизоды и может наступить внезапная смерть. Хотя скрининг ЭКГ не очень чувствителен, он может быть применен для скрининга глухих детей.

Дети высокого риска (внезапная смерть в родословной, синкопальные эпизоды или удлинение QT-интервала) должны проходить кардиологическое обследование. У пораженных людей описаны мутации в 2 генах. Генетическое тестирование не рекомендуется при рутинном обследовании глухих детей, но может быть приемлемо у индивидуумов с высоким риском.

Биотинидазы недостаточность (Biotinidase deficiency) вызывается дефицитом биотина, водорастворимого B-комплекса витамина, который ковалентно прикрепляется к четырем карбоксилазам, необходимым для глюконеогенеза (пируват карбоксилаза), синтеза жирных кислот (ацетил КоА карбоксилаза), и катаболизма различных разветвленно-цепочечных аминокислот (пропионил КоА карбоксилаза и бета-метилкротоноил КоА карбоксилаза). Из-за того, что млекопитающие не могут синтезировать биотин, они должны получать его из пищевых источников и эндогенного кругооборота свободного биотина.

Если эта недостаточность не распознается и не корректируется ежедневным добавлением биотина к пище, у пораженных людей развиваются неврологические признаки, такие как судороги, гипертонус, задержка развития и атаксия, а также визуальные проблемы и сенсоневральная потеря слуха. Присутствуют кожные признаки, такие как сыпь, алопеция, а также коньюктивиты.

Лечение биотином приводит к исчезновению неврологических и кожных проявлений, однако потеря слуха и атрофия зрительного нерва необратимы. В конечном итоге 75% детей имеют симптомы потери слуха в различной степени. Таким образом, не всегда ребенок с эпизодической или прогрессирующей атаксией и прогрессирующей сенсоневральной глухотой, с или без неврологических или кожных признаков могут иметь недостаточность биотинидазы. Соответствующая диета и лечение должны быть начаты как можно быстрее для предотвращения метаболической комы (Heller et al 2002, Wolf et al 2002).

Рефсума болезнь (Refsum disease) включает тяжелую прогрессирующую сенсоневральную потерю слуха и пигментный ретинит, вызываемые нарушениями метаболизма фитановой кислоты. Хотя это бывает очень редко, чтобы болезнь Рефсума была заподозрена у глухих людей, это важно, т.к. ее можно лечить с помощью модификации диеты и плазмофереза. Диагноз устанавливается определением концентрации фитановой кислоты в сыворотке.

Х-сцепленные синдромальные повреждения слуха.

Альпорта синдром (Alport syndrome) включает прогрессирующую сенсоневральную потерю слуха различной тяжести, прогрессирующий гломерулонефрит, ведущий к терминальной стадии почечной болезни, и варьирующие офтальмологические признаки (например передний лентиконус). Потеря слуха обычно не проявляется до 10 лет. Описаны аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы синдрома. Х-сцепленное наследование наблюдается почти в 85% всех случаев, а аутосомно-рецессивное наследование – почти в 15% случаев. Аутосомно-доминантное наследование описано в единичных случаях.

Мора-Транебьерга синдром

(глухоты – дистонии – оптической атрофии синдром). Был впервые описан в большой норвежской семье с прогрессирующей постлингвальной несиндромальной потерей слуха. Переоценка этой семьи выявила добавочные симптомы, включающие дефекты зрения, дистонию, переломы, умственную отсталость. Ген TIMM8A при этом синдроме оказался вовлеченнным в перенос белков из цитозоля через внутреннюю митохондриальную мембрану (TIM-система) в митохондриальный матрикс.

Митохондриальные синдромальные повреждения слуха.

Мутации митохондриальной ДНК вовлекаются в различные болезни от редких нейромышечных синдромов, таких как Кернса-Сейра синдром, MELAS, MERRF, NARP до частых состояний, таких как сахарный диабет, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Одна из мутаций- транзиция 3243 A-G в гене MTRNT1- найдена у 2 – 6% пациентов с сахарным диабетом в Японии.

61% людей с сахарным диабетом и данной мутацией имели сенсоневральную потерю слуха, развивающуюся только после наступления сахарного диабета. Та же самая мутация ассоциируется с синдромом MELAS, что ставит вопрос о пенетрантности и тканевой специфичности, сочетающихся с гетероплазмией.

Несиндромальные повреждения слуха.

Более 70% наследственной потери слуха является несиндромальной (Cramer et al 1991, van Camp et al 1997). Различные генные локусы обозначаются как DFN (от deafness – глухота). Локусы генов, наследуемые как аутосомно-доминантные, обозначаются как DFNA, такие же гены, наследуемые аутосомно-рецессивно, обозначаются как DFNB, а гены, наследуемые сцепленно с Х-хромосомой – как DFN.

· Различные рецессивные и доминантные локусы могут быть картированы в одних и тех же хромосомных регионах и в этих случаях обнаруживаются аллельные варианты одного и того же гена. Примеры включают DFNB1 и DFNA3, оба картированы в 13q12 и вызываются мутациями в генах GJB2 и GJB6; а DFNB2 и DFNA11, оба картированы на 11q13.5 и вызываются мутациями в гене MIO7A, который также является причиной Ушера синдрома IB

· Несиндромальные и синдромальные располагающиеся совместно включают:

— DFNB18 и Ушера синдром тип IC (вызываемый мутацией в гене USH1C);

— DFNB12 и Ушера синдром тип 1D (вызываемый мутацией в гене CDH23);

— DFNB4 и Пендреда синдром (вызываемый мутацией в гене SLC26A4);

— DFNA6/14 и Вольфрама синдром (вызываемый мутацией в гене VFS1)

· Большинство аутосомно-рецессивных локусов вызывают прелингвальную тяжелую- вплоть до глубокой, потерю слуха. Исключением является DFNB8, при котором потеря слуха является постречевой, но быстро прогрессирующей. Из аутосомно-доминантных локусов большинство вызывают постречевую потерю слуха. Некоторые исключения составляют DFNA3, DFNA8, DFNA12, DFNA19.

DFNA6/14, хотя и отмечен как вызывающий потерю слуха, первичное повреждение выявлятся в области низких частот.

· Х-сцепленная несиндромальная потеря слуха может быть пре- или постречевой. DFN3 имеет смешанную потерю слуха.

· В группе прелингвальной несиндромальной потери слуха 75-80% наследуется аутосомно-рецессивно, 20-25% — аутосомно-доминантно, и только 1-1,5% — сцепленно с Х-хромосомой. Подобные соотношения неприменимы для постречевой несиндромальной потери слуха, т.к. большинство описанных семей демонстрируют аутосомно-доминантное наследование.

· Картированы 3 локуса семейного отосклероза, но ни одного гена болезни не было идентифицировано

Аутосомно-доминантная несиндромальная потеря слуха.

Семейные исследования аутосомно-доминантной несиндромальной потери слуха предполагают, что мутации в одном гене не отвечают за большинство случаев данного заболевания. Однако, отмечено, что аудиопрофиль может быть различным и прогностичным. Например, мутаци в гене VFS1 обнаружены у 75% семей, в которых наследуется аутосомно-доминантное несиндромальное повреждение слуха, которое первично повреждает область низких частот, в то время как спаривание приводит к повреждению у потомства и высоких частот.

Аутосомно-рецессивное несиндромальное повреждение слуха.

В большинстве популяций мира 50% людей с аутосомно-рецессивной несиндромальной потерей слуха имеют мутацию в гене GJB2 (Zelante et al 1997, Estivill et al 1998, Kelley et al 1998, Scott et al 1998). Остальные 50% случаев относятся к мутациям в других генах, большинство из которых являются причиной глухоты всего лишь в одной или двух семьях (Zbarr et al 1998).

Х-сцепленное несиндромальное повреждение слуха.

Ген DFN3, картированный на Xq21.1, характеризуется кондуктивно-сенсоневральной потерей слуха, кондуктивный компонент которой вызывается неподвижностью стремечка. В противоположность другим типам кондуктивной потери слуха хирургическая коррекция противопоказана из-за аномальной коммуникации между цереброспинальной жидкостью и перилимфой, что приводит к просачиванию ( «перилимфатический фонтан») и полной потере слуха в случаях фенестрации овального окна или его удаления. Причиной болезни является ген POU3F4. Молекулярно-генетическое тестирование возможно на клиническом уровне.

· Другие Х-сцепленные несиндромальные формы потери слуха включают глубокую прелингвальную потерю слуха, связанную с DFN2 и DFN4, также как DFN6 начинающуюся от 5 до 7 лет двухстороннюю, высокочастотную, прогрессирующую вплоть до взрослого состояния, тяжелую вплоть до глубокой, на всех частотах. Глухота, связанная с DFN5, DFN7, DFN8 локусами, не описана.

Митохондриальное несиндромальное повреждение слуха.

Некоторые мутации митохондриальной ДНК вызывают несиндромальную потерю слуха (Fischel – Ghotsian, 1998). Описана гомоплазмическая мутация в nt1555 (A-G транзиция) в митохондриальном гене MTRNR1 в двух семьях. Эта же мутация была обнаружена у людей с аминогликозид-индуцированным ототоксическим повреждением слуха. В двух других семьях с наследумой по материнской линией несиндромальной потерей слуха были идентифицирована гетероплазмия по A-G транзиции в nt7445 в гене MTTS1. Пенетрантность гена этой формы потери слуха, вызываемой этими митохондриальными мутациями, была очень низкой, что заставляет предполагать существование неидентифицированных генетических или средовых факторов, играющих роль в прогрессирующем повреждении слуха.

Литература:

· Arnos KS, Israel J, Cunningham M (1992Geneticcounselin of the deaf — medical and cultural considerations. Ann New York Acad Sci 630:212-22

· Cohen MM, Gorlin RJ (1995) Epidemiology, etiology, and genetic patterns. In: Gorlin RJ, Toriello HV, Cohen MM (eds) Hereditary Hearing Loss and its Syndromes. Oxford University Press, NY, pp 9-21

· Cremers CW, Marres HA, van Rijn PM (1991) Nonsyndromal profound genetic deafness in childhood. Ann N Y Acad Sci 630:191-2

· Estivill X, Fortina P, Surrey S, Rabionet R, Melchionda S, D'Agruma L, Mansfield E, Rappaport E, Govea N, Mila M, Zelante L, Gasparini P (1998) Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness. Lancet351:394-8 [Medline]

· Fischel-Ghodsian N (1998) Mitochondrial mutations and hearing loss: paradigm for mitochondrial genetics. Am J Hum Genet 62:15-9 [Medline]

· Gorlin RJ, Toriello HV, Cohen MM, eds (1995) Hereditary Hearing Loss and its Syndromes. Oxford University Press, NY

· Harris S, Ahlfors K, Ivarsson S, Lernmark B, Svanberg L (1984Congenital cytomegalovirus infection and sensorineural hearing loss. Ear Hear 5:352-5 [Medline]

· Heller AJ, Stanley C, Shaia WT, Sismanis A, Spencer RF, Wolf B (2002) Localization of biotinidase in the brain: implications for its role in hearing loss in biotinidase deficiency. Hear Res 173:62-8

· Hicks T, Fowler K, Richardson M, Dahle A, Adams L, Pass R (1993Congenital cytomegalovirus infection and neonatal auditory screeningJ Pediatr 123:779-82

· Kelley PM, Harris DJ, Comer BC, Askew JW, Fowler T, Smith SD, Kimberling WJ (1998Novelmutations in the connexin 26  (GJB2) that cause autosomalrecessive (DFNB1) hearing loss. Am J Hum Genet 62:792-9

· Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, Remington E, Arnos KS, Nance WE (1993) Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population. Am J Med Genet 46:486-91 Middleton A, Hewison J, Mueller RF (1998) Attitudes of deaf adults toward genetic testing for hereditary deafness. Am J Hum Genet 63:1175-80

· Scott DA, Kraft ML, Carmi R, Ramesh A, Elbedour K, Yairi Y, Srisailapathy CR, Rosengren SS, Markham AF, Mueller RF, Lench NJ, Van Camp G, Smith RJ, Sheffield VC (1998) Identification of mutations in the connexin 26 that causeautosomalrecessive nonsyndromic hearing loss. Hum Mutat 11:387-94

· Van Camp G, Smith RJH (2003)

· Van Camp G, Willems PJ, Smith RJ (1997) Nonsyndromic hearing impairment: unparalleled heterogeneity. Am J Hum Genet 60:758-64

· Wolf B, Spencer R, Gleason T (2002) Hearing loss is a common feature of symptomatic children with profound biotinidase deficiency. J Pediatr 140:242-6

· Zbar RI, Ramesh A, Srisailapathy CR, Fukushima K, Wayne S, Smith RJ (1998) Passage to India: the search for genes causing autosomalrecessive nonsyndromic hearing loss. Otolaryngol Head Neck Surg 118:333-7

· Zelante L, Gasparini P, Estivill X, Melchionda S, D'Agruma L, Govea N, Mila M, Monica MD, Lutfi J, Shohat M, Mansfield E, Delgrosso K, Rappaport E, Surrey S, Fortina P (1997) Connexin26 mutation associated with the most common form of non- syndromic neurosensory autosomalrecessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum Mol Genet 6:1605-9 [Medline]

Дополнительная литература

· Holden-Pitt L and Diaz JA (1998) Thirty years of the annual survey of deaf and hard-of-hearing children & youth: a glance over the decades. Am Ann Deaf 143:72-6

· Kittrell AP and Arjmand EM (1997) The age of diagnosis of sensorineural hearing impairment in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 40:97-106

· Meyerhoff WL, Cass S, Schwaber MK, Sculerati N, Slattery WH 3rd (1994) Progressive sensorineural hearing loss in children. Otolaryngol Head Neck Surg 110:569-79

· Reardon W (1992) Genetic deafness. J Med Genet 29:521-6

Rose SP (1975) Genetic Studies of profound prelingual deafness. PhD Thesis Indianapolis: Indiana University

Сайт глухих , слуховые аппараты в Москве, глухие
, продвижение сайтов частник недорого , продажа готового бизнеса, заказать памятник